Заявка в регуляторный орган США на регистрацию препарата олапариб для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с мутациями генов HRR получила статус приоритетного рассмотрения

Представленные в заявке данные основаны на положительных результатах исследования III фазы PROfound по оценке таргетной терапии у пациентов с диагнозом рак предстательной железы и мутациями генов HRR

Компании «АстраЗенека» и  MSD, Inc. (MSD в США и Канаде известна как «Merck & Co. Inc.), в Кенилворт, штат Нью-Джерси, США, объявили о том, что дополнительная заявка на регистрацию препарата олапариб для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) с патогенными или потенциально патогенными герминальными  или соматическими мутациями генов гомологичной рекомбинации (HRRm), у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии новым гормональным препаратом, была принята регуляторным органом США в порядке приоритетного рассмотрения.

Статус приоритетного рассмотрения заявки, присвоенный Управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), основан на результатах исследования III фазы PROfound, которые были представлены на Президентском симпозиуме в рамках конгресса Европейского общества клинической онкологии (ESMO) в 2019 г.

Результаты исследования PROfound показали, что применение препарата олапариб значимо снижало риск прогрессирования заболевания или смерти на 66 %, исходя из отношения рисков 0,34 (p<0,0001) в сравнении с абиратероном или энзалутамидом у пациентов с мКРРПЖ и мутацией в генах BRCA1/2 или ATM (первичная конечная точка исследования).

В ходе данного исследования также было показано, что применение препарата олапариб снижало риск прогрессирования заболевания или смерти на 51 %, исходя из отношения рисков 0,49 (p<0,0001) в сравнении с абиратероном или энзалутамидом в общей исследуемой популяции пациентов с мКРРПЖ с мутациями одного из 15 генов HRR (BRCA1/2, ATM, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L, BARD1, BRIP1), что являлось основной вторичной конечной точкой. Профиль безопасности и переносимости препарата олапариб в исследовании PROfound соответствовал данным предшествующих клинических исследований.

О метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Рак предстательной железы — это второй по распространенности тип рака у мужчин, связанный с высокой смертностью. Согласно оценкам, количество новых случаев данного заболевания во всем мире в 2018 г. составило 1,3 миллиона1. Рак предстательной железы часто развивается под действием мужских половых гормонов, называемых андрогенами, включая тестостерон2. мКРРПЖ диагностируют в случае, когда злокачественная опухоль предстательной железы растет и поражает другие органы несмотря на применение антиандрогенной терапии, блокирующей действие мужских половых гормонов2. Примерно у 10–20 % мужчин с распространенным раком предстательной железы в течение 5 лет развивается КРРПЖ, причем по крайней мере у 84 % таких пациентов на момент постановки диагноза КРРПЖ обнаруживаются метастазы3. При постановке диагноза КРРПЖ у 33 % мужчин с отсутствием метастазов они с высокой степенью вероятности развиваются в течение 2 лет3. Несмотря на увеличение числа доступных лекарственных средств для лечения мужчин с мКРРПЖ, показатель пятилетней выживаемости остается низким3.

Об исследовании PROfound

Исследование PROfound — это проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности лекарственного препарата олапариб в сравнении с новыми гормональными препаратами (например, абиратероном или энзалутамидом) в популяции пациентов с мКРРПЖ, у которых отмечалось прогрессирование заболевания после предшествующего лечения новыми гормональными противоопухолевыми препаратами и были выявлены мутации одного из 15 генов, участвующих в репарации ДНК посредством HRR, в том числе генов BRCA1/2ATM и CDK12.

Исследование было проведено с целью анализа данных в двух когортах пациентов с мутациями генов HRR: первичную конечную точку оценивали у участников с мутациями BRCA1/2 или ATM, а затем в случае, если олапариб оказывал благоприятное действие, проводили формальный анализ данных во всей исследуемой популяции пациентов с мутациями генов HRR (BRCA1/2ATMCDK12и 11 других генов HRR), что являлось ключевой вторичной конечной точкой.

Полученные результаты показали, что применение препарата олапариб приводило к статистически и клинически значимому улучшению по первичной конечной точке (выживаемости без прогрессирования по данным рентгенологического исследования [рВБП]). Указанная терапия увеличивала период, в течение которого у пациентов, страдающих мКРРПЖ с мутациями BRCA1/2 или ATM, не наблюдалось прогрессирования заболевания, причем медиана длительности этого периода составила 7,4 месяца по сравнению с 3,6 месяца у пациентов, получавших абиратерон или энзалутамид; при этом риск прогрессирования заболевания или смерти снижался на 66 % (HR 0,34 [95 % ДИ, 0,25–0,47], p<0,0001).  Также была достигнута ключевая вторичная конечная точка исследования (рВБП в общей популяции пациентов с мутациями генов HRR), при этом применение олапариба снижало риск прогрессирования заболевания или смерти на 51 % и увеличивало медиану рВБП до 5,8 месяца по сравнению с 3,5 месяца у пациентов, получавших абиратерон или энзалутамид (HR 0,49 [95 % ДИ, 0,38–0,63], p<0,0001). 

Профиль безопасности и переносимости олапариба в исследовании PROfound соответствовал данным предшествующих клинических исследований. Самыми частыми нежелательными явлениями (НЯ), наблюдаемыми с частотой ≥ 20 %, были анемия (47 %), тошнота (41 %), утомляемость/астения (41 %), снижение аппетита (30 %) и диарея (21 %). Наиболее распространенные НЯ ≥ 3 степени тяжести (≥ 1 %) включали анемию (22 %), утомляемость/астению (3 %), рвоту (2 %), одышку (2 %), инфекции мочевыводящих путей (2 %), тромбоэмболию легочной артерии (2 %), снижение аппетита (1 %), диарею (1 %), боль в спине (1 %) и тошноту (%). Всего 16 % пациентов, получавших олапарибпрекратили лечение вследствие развития НЯ.

О мутациях генов HRR

Гомологичная рекомбинация (HRR) — это механизм репарации ДНК, который обеспечивает безошибочное и высокоточное восстановление поврежденной ДНК, а именно двунитевых разрывов и межнитевых поперечных сшивок (помимо иных повреждений)4,5. Невозможность корректной репарации повреждений ДНК вызывает нестабильность генома и является одной из причин развития рака5. Дефицит гомологичной рекомбинации приводит к нарушению способности восстановления поврежденной ДНК и обнаруживается в малигнизированных клетках, которые являются мишенью для ингибиторов PARP, таких как олапариб. Ингибиторы PARP блокируют репарацию поврежденных участков ДНК посредством захвата ферментов PARP, связанных с однонитевыми разрывами ДНК. Это приводит к остановке репликационной вилки и возникновению двунитевых разрывов ДНК, что, в свою очередь, вызывает гибель опухолевых клеток4.

Об олапарибе

Олапариб — это первый в своем классе ингибитор PARP и первый таргетный препарат, блокирующий ответ на повреждение ДНК в клетках/опухолях с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации, например, при мутациях в генах BRCA1 и/или BRCA2. Подавление PARP под действием олапарибаприводит к захвату ферментов PARP, связанных с однонитевыми разрывами ДНК, остановке репликативной вилки, возникновению двунитевых разрывов ДНК и гибели опухолевых клеток. Действие олапариба изучается при разных типах PARP-зависимых опухолей с дефектами и несостоятельностью механизмов ответа на повреждение ДНК.

В настоящее время препарат олапариб в лекарственной форме таблетки зарегистрирован в Российской Федерации по показаниям6:

Рак яичников

В качестве монотерапии:

• Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространённого эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии.

• Поддерживающая монотерапия платиночувствительного рецидива эпителиального

рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

Рак молочной железы

В качестве монотерапии:

• Метастатический HER2-негативный рак молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Препарат олапариб, совместная разработка и коммерческий выпуск которого осуществляется компаниями «АстраЗенека» и «МСД», зарегистрирован для лечения распространенного рака яичников, метастатического рака молочной железы и метастатического рака поджелудочной железы. В настоящее время препарат получают более 30000 пациентов во всем мире. Препарат олапариб исследуется в рамках самой обширной программы клинических исследований среди всех ингибиторов PARP. В ходе постоянной совместной работы компании «АстраЗенека» и «МСД» изучают влияние препарата на различные типы PARP-зависимых опухолей при его применении в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

О работе компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» имеет обширный опыт в области лечения онкологических заболеваний и предлагает быстро расширяющийся ассортимент новых лекарственных препаратов, которые могут изменить жизнь пациентов и будущее компании. В период с 2014 по 2020 гг. на рынок будут выпущены не менее шести новых лекарственных препаратов. Также на стадии разработки находится широкий ряд малых молекул и биологических препаратов. Компания «АстраЗенека» стремится развивать онкологическое направление в качестве ключевого фактора роста компании с ориентацией на рак легких, яичников, молочной железы и гемобластозы. Помимо основных возможностей, компания «АстраЗенека» активно развивает инновационные партнерские отношения и расширяет инвестиции, которые ускоряют реализацию стратегии компании, о чем свидетельствует партнерство с компанией «Асерта Фарма» в области гематологии.

Используя возможности своих четырех научных платформ («иммуноонкология», «стимуляторы роста опухолей и резистентность к лечению», «ответ на повреждение ДНК» и «конъюгаты антител с лекарственными препаратами») и выступая за разработку персонализированных комбинаций препаратов, компания «АстраЗенека» намерена изменить методы лечения рака и ставит целью в будущем исключить онкологические заболевания из числа смертельных.

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» является международной, научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм и респираторные заболевания. Компания «АстраЗенека» представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире.

О компании MSD

Более 125 лет компания MSD создает и производит лекарственные препараты и вакцины для профилактики и лечения опасных заболеваний в мире, реализуя свою миссию по спасению и улучшению жизни людей. MSD – это фирменное наименование компании Merck & Co. Inc., штаб-квартира которой находится в Кенилворте, штат Нью-Джерси, США. Мы реализуем и поддерживаем стратегии, программы и партнерские проекты, которые способствуют повышению доступа пациентов к нашим лекарственным препаратам. Сегодня MSD продолжает оставаться первопроходцем в исследованиях по профилактике и лечению заболеваний, которые угрожают жизни людей и животных, включая онкологические заболевания, инфекционные заболевания, такие как ВИЧ и лихорадка Эбола. Мы стремимся быть лидирующей мировой биофармацевтической компанией, ориентированной на научные достижения. Для получения дополнительной информации вы можете посетить наш сайт: www.msd.ru или связаться с нами в Twitter, Facebook, Instagram, YouTube и LinkedIn.

Стратегическое сотрудничество компаний «АстраЗенека» и MSD в исследованиях в области онкологии

В июле 2017 года компании «АстраЗенека» и MSD заключили соглашение о стратегическом сотрудничестве в области онкологии для  совместного развития и вывода на рынок препарата олапариб - первого в мире ингибитора PARP, а также исследования препарата селуметиниб – ингибитора MEK, для терапии различных видов онкологических заболеваний. В рамках сотрудничества компании будут вести исследования препаратов олапариб и селуметиниб для применения как в монотерапии, так и в комбинациях. Исследования в области комбинированного применения с иммуноонкологическими препаратами компании будут вести самостоятельно.

 

Для получения дополнительной информации, пожалуйста, обращайтесь:

Евгения Касьяненко 

Руководитель отдела по корпоративным коммуникациям «АстраЗенека», Россия и Евразия

Тел: +7 (495) 799 5699, e-mail: evgeniya.kasyanenko@astrazeneca.com

 

Список литературы

  1. Bray et al. (2018). SEER Cancer Statistics Review 2018. GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 68(6), pp.394-424.
  2. Cancer.Net. (2019). Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer Last Accessed: November 2019.
  3. Cancer.Net. (2019). Prostate Cancer - Statistics. Available at: www.cancer.net/cancer-types/prostate-cancer/statistics Last Accessed: November 2019.
  4. Li et al. (2008). Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Research, 18(1), pp.99-113.
  5. Ledermann et al. (2016). Homologous recombination deficiency and ovarian cancer. European Journal of Cancer, 60, pp.49-58.
  6. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Линпарза® (таблетки, покрытые оболочкой, 100, 150 мг). Регистрационное удостоверение  ЛП-005941 от 26.11.2019 

 

Источник: https://www.pharmjournal.ru/jour/announcement/view/206