Комбинированное применение олапариба и абиратерона в качестве терапии первой линии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы снижает риск прогрессирования заболевания на 34% по сравнению со стандартной терапией

Результаты исследования III фазы PROpel свидетельствуют о клинически значимом увеличении показателей эффективности для пациентов вне зависимости от наличия мутации генов гомологичной рекомбинации (HRR).


Положительные результаты, полученные в исследовании III фазы PROpel, продемонстрировали, что разрабатываемый компаниями «АстраЗенека» и MSD препарат олапариб в комбинации с абиратероном в качестве первой линии терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) статистически и клинически значимо увеличивает выживаемость без радиологического прогрессирования (рВБП) во всей популяции пациентов независимо от наличия или отсутствия мутаций в генах гомологичной рекомбинации по сравнению с монотерапией только абиратероном.

Рак предстательной железы — второе по распространенности онкологическое заболевание, выявляемое у мужчин. В 2020 году он унес примерно 375 000 жизней1. У пациентов с распространенным раком предстательной железы крайне неблагоприятный прогноз и низкий уровень 5-летней выживаемости1,2,3. Примерно половина пациентов с мКРРПЖ получают только одну линию терапии, эффективность применяемых в дальнейшем препаратов невысока4,5,6,7. Мутации генов HRR встречаются примерно у 20–30% пациентов с мКРРПЖ8.

Главный исследователь в исследовании PROpel профессор Фред Саад (Fred Saad) заявил: «Для меня совершенно очевидно, что прогноз для метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы чрезвычайно неблагоприятный, и многие пациенты имеют доступ только к одной линии эффективной терапии. Результаты исследования PROpel показали, что комбинация олапариба с абиратероном по сравнению с монотерапией абиратероном позволила значительно отсрочить прогрессирование заболевания — более чем на восемь месяцев. После одобрения она может стать новым стандартом терапии мКРРПЖ».

Исполнительный вице-президент и руководитель подразделения исследований и разработок в области онкологии компании «АстраЗенека» Сьюзен Гэлбрейт (Susan Galbraith) отметила: «Комбинированная терапия с включением олапариба позволит продлить жизнь пациентов без прогрессирования заболевания и при этом сохранить ее качество. К исследованиям с эффективным препаратом сравнения предъявляются высокие требования, поэтому результаты PROpel такие впечатляющие. Исследование показало, что по сравнению со стандартной терапией применение олапариба в комбинации с абиратероном привело к клинически значимому  увеличению показателей эффективности у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы вне зависимости от наличия или отсутствия мутации генов HRR».

Согласно результатам запланированного промежуточного анализа комбинация олапариба и абиратерона снизила риск прогрессирования заболевания или смерти на 34% по сравнению с монотерапией абиратероном (отношение рисков (ОР) 0,66; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,54–0,81; p < 0,0001). Медиана выживаемости без радиологического прогрессирования (рВБП) составила 24,8 месяца для терапии олапарибом в комбинации с абиратероном и 16,6 месяцев — для монотерапии абиратероном.

Результаты также указывают на увеличение показателя общей выживаемости (ОВ) при комбинированном применении олапариба с абиратероном по сравнению с монотерапией абиратероном. Однако различия не имели статистической значимости на момент окончания сбора этих данных (анализ проводился при зрелости данных 29%). В рамках исследования продолжится оценка ОВ как ключевой вторичной конечной точки.

Данные по вторичным конечным точкам эффективности, таким, как время до первой последующей терапии, выживаемость без второго прогрессирования, частота объективного ответа, уровень снижения простат-специфического антигена и количества циркулирующих опухолевых клеток, также свидетельствуют о преимуществах комбинации олапариба и абиратерона по сравнению с монотерапией абиратероном для всей популяции больных в исследовании.

Показатели безопасности и переносимости олапариба в комбинации с абиратероном соответствовали результатам предшествующих исследований и установленным профилям каждого из препаратов. По сравнению с монотерапией абиратероном, частота прекращения терапии среди пациентов, принимавших олапариб в комбинации с абиратероном, не была выше и негативного воздействия на качество их жизни, связанного с состоянием здоровья, не наблюдалось (использовался опросник функциональной оценки лечения рака предстательной железы, FACT-P).

О компании «АстраЗенека»
«АстраЗенека» (биржевой тикер LSE/STO/Nasdaq: AZN) является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Посетить веб-сайт можно по адресу: https://www.astrazeneca.ru/  

Для получения дополнительной информации по пресс-релизу, пожалуйста, обращайтесь:
Мария Русанова
Старший специалист по внешним коммуникациям «АстраЗенека»
Тел: +7 (495) 799 5699
Эл. почта: maria.rusanova@astrazeneca.com
По иным вопросам просьба ознакомиться со списком контактов по ссылке:  https://www.astrazeneca.ru/contact.html

Приложение:

Обзор результатов исследования PROpel

 

Олапариб + абиратерон

(n = 399)

Плацебо + абиратерон

(n = 397)

рВБП по оценке исследователя1

 

Количество пациентов с событиями (%)

168 (42)

226 (57)

Медиана рВБП (месяцы)

24,8

16,6

ОР (95% ДИ)

0,66 (0,54, 0,81)

p-значение

< 0,0001

рВБП в соответствии с независимой централизованной оценкой2

Количество пациентов с событиями (%)

157 (39)

218 (55)

Медиана рВБП (месяцы)

27,6

16,4

ОР (95% ДИ)

0,61 (0,49, 0,74)

p-значение5

< 0,0001

Общая выживаемость3

Количество пациентов с событиями (%)

107 (27)

121 (30)

Медиана ОВ (месяцы)

Не рассчитано4

Не рассчитано

ОР (95% ДИ)

0,86 (0,66, 1,12)

p-значение

0,2923

Выживаемость без второго прогрессирования

Количество пациентов с событиями (%)

70 (18)

94 (24)

Медиана (месяцы)

Не рассчитано

Не рассчитано

ОР (95% ДИ)

p-значение5

0,69 (0,51, 0,94)

0,0184

Время до первой последующей терапии

Количество пациентов с событиями (%)

183 (46)

221 (56)

Медиана (95% ДИ) (месяцы)

25,0 (22,2, Не рассчитано)

19,9 (17,1, 22,0)

ОР (95% ДИ)

p-значение5

0,74 (0,61, 0,90)

0,0040

Частота объективного ответа

Количество пациентов, подходящих для оценки6

161

160

Количество пациентов с ответом (%)

94 (58)

77 (48)

Отношение шансов (95% ДИ)

1,60 (1,02, 2,53)

p-значение5

0,0409

 

рВБП по статусу мутаций генов HRR7

Мутации HRR

Количество рандомизированных пациентов

111

115

Количество пациентов с событиями (%)

43 (39)

73 (63)

Медиана (месяцы)

Не рассчитано

13,9

ОР (95% ДИ)

0,50 (0,34, 0,73)

Отсутствие мутаций в генах HRR

Количество рандомизированных пациентов

279

273

Количество пациентов с событиями (%)

119 (43)

149 (55)

Медиана (95% ДИ) (месяцы)

24,1 (19,6, 27,6)

19,0 (14,3, 21,9)

ОР (95% ДИ)

0,76 (0,60, 0,97)

       

1. Данные ВБП по оценке исследователя; промежуточный анализ при зрелости данных в 50% (394 события среди 796 пациентов).

2. Согласно независимой заслепленной централизованной оценке (BICR).

3. Анализ ОВ проводился при зрелости данных в 29% (228 событий среди 796 пациентов) и порога значимости в 0,001 (двусторонний); статистическая значимость не достигнута. Проводится последующее наблюдение для оценки выживаемости и планируется последующая оценка выживаемости.

4. Не рассчитано.

5. Номинальное.

6. Пациенты с измеряемым заболеванием по критериям RECIST версии 1.1, по оценке исследователем.

7. Поисковый анализ в подгруппах в зависимости от статуса мутаций генов HRR. В исследовании PROpel мутации в генах HRR у пациентов определялись ретроспективно с помощью анализов на наличие мутаций в генах HRR в ткани опухоли и цоДНК в плазме крови. Наличие мутации в генах HRR подтверждалось в том случае, если хотя бы одна из них обнаруживалась в любом из этих образцов, в противном случае констатировали отсутствие мутаций. У 18 пациентов не удалось получить однозначных результатов по обоим образцам, и они были исключены из соответствующей подгруппы исследования. Статистический анализ проводился с применением модели пропорциональных рисков Кокса, включавший такие параметры как терапевтическая группа, фактор подгруппы и взаимодействие подгрупп.


Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), встречающимися у не менее 20% пациентов, были анемия (45%), тошнота (28%) и утомляемость (28%). Среди НЯ 3-й и более высокой степени тяжести встречались анемия (15%), артериальная гипертензия (4%), инфекции мочевыводящих путей (2%), утомляемость (1%), снижение аппетита (1%), рвота (1%), астения (1%), боль в спине (1%), диарея (1%). Примерно 86% пациентов, получавших терапию олапарибом в комбинации с абиратероном с развитием НЯ, продолжили лечение на момент окончания сбора данных.

В сентябре 2021 года по результатам запланированного промежуточного анализа независимый комитет по мониторингу данных подтвердил, что исследование PROpel достигло первичной конечной точки по показателю рВБП.

Олапариб разрешен в США, Российской Федерации для применения у пациентов с мКРРПЖ с мутациями в генах HRR (в BRCA и других генах), а в ЕС, Японии и Китае — для пациентов с мКРРПЖ с мутацией генов BRCA1/2.

О метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы
Метастатический рак предстательной железы характеризуется высокой смертностью3. Развитие этого типа рака часто происходит под воздействием мужских половых гормонов, называемых андрогенами, которые включают тестостерон9.

У пациентов с мКРРПЖ опухоль предстательной железы растет и метастазирует в другие органы, несмотря на применение антиандрогенной терапии, блокирующей действие мужских половых гормонов10. В течение пяти лет кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ) развивается приблизительно у 10–20 % мужчин с распространенным раком предстательной железы, а на момент диагностики КРРПЖ, как минимум, у 84% этих пациентов отмечаются метастазы10.

Среди пациентов без наличия метастазов на момент диагностирования КРРПЖ, у 33% мужчин они развиваются в течение двух лет11. За последнее десятилетие открыты новые методы лечения мКРРПЖ, в частности, с применением таксанов и новых гормональных препаратов (НГП). Однако когда наступает прогрессирование на терапии первой линии, эффективность терапии второй линии невысока. Таким образом, на сегодняшний день пациенты с мКРРПЖ нуждаются в эффективном лечении в первую линию терапии10,12,13,14.

Об исследовании PROpel
PROpel — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности, безопасности и переносимости комбинации олапариба и абиратерона по сравнению с плацебо и абиратероном у мужчин с мКРРПЖ, которые ранее не получали химиотерапию или НГП в рамках терапии первой линии.

Обе группы лечения также получали преднизон или преднизолон два раза в день. Первичная конечная точка — рВБП, вторичные конечные точки – ОВ, ВБП2 и время до первой последующей терапии.

Дополнительная информация об исследовании расположена по ссылке => ClinicalTrials.gov.

О препарате олапариб

Олапариб — это первый ингибитор PARP (поли[АДФ-рибоза]-полимераза) и первый таргетный препарат, блокирующий ответ на повреждение ДНК в клетках/опухолях с нарушением репарации посредством гомологичной рекомбинации (HRR), например, при мутациях в генах BRCA1 и/или BRCA2 или дефиците гомологичной рекомбинации, вызванном другими препаратами (такими как НГП).

Подавление PARP под действием олапариба приводит к захвату ферментов PARP, связанных с однонитевыми разрывами ДНК, остановке репликационной вилки, возникновению двунитевых разрывов ДНК и гибели опухолевых клеток. В исследовании III фазы PROpel олапариб применялся в комбинации с абиратероном — НГП, который воздействует на сигнальный путь андрогенового рецептора.

Передача сигнала через андрогеновый рецептор запускает программу транскрипции, играющую важную роль в росте и выживании опухолевой клетки в предстательной железе15,16. Доклинические модели позволили выявить взаимодействие между PARP, и сигнальным путем андрогенового рецептора, что объясняет наблюдаемый противоопухолевый эффект олапариба и НГП, таких как абиратерон, среди пациентов, страдающих от рака предстательной железы как с мутациями генов HRR, так и без них17,18,19.

Как удалось выяснить, фермент PARP1 необходим для транскрипционной активности андрогеновых рецепторов. Таким образом, ингибирование PARP с помощью олапариба нарушает экспрессию генов андрогеновых рецепторов и усиливает воздействие НГП15,18,20. Более того, предполагается, что абиратерон может изменить/ингибировать транскрипцию некоторых генов HRR, что приведет к дефициту HRR и повысит чувствительность к ингибированию PARP17,19,21,22.

Олапариб одобрен в ряде стран для лечения нескольких типов PARP-зависимых опухолей с нарушением механизмов ответа клеток на повреждение ДНК. Он одобрен в качестве поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива распространенного рака яичников, поддерживающей терапии первой линии вновь выявленного распространенного рака яичников с мутациями в генах BRCA1/2, а также в комбинации с бевацизумабом для распространенного рака яичников с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации (HRD).

Олапариб также получил одобрение для лечения HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы с мутацией генов BRCA1/2 (в ЕС сюда включается местнораспространенный рак молочной железы), метастатического рака поджелудочной железы с герминальными мутациями BRCA1/2, а также метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутацией генов HRR (только с мутациями BRCA1/2 в ЕС и Японии).

В настоящее время препарат олапариб зарегистрирован в Российской Федерации по показаниям:

Рак яичников
• поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии;
• поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

Препарат олапариб в комбинации с бевацизумабом показан для:
• поддерживающей терапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии в комбинации с бевацизумабом.

Рак молочной железы
• монотерапии метастатического HER2-негативного рака молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Аденокарцинома поджелудочной железы
• поддерживающей монотерапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA у взрослых пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания на платиносодержащей химиотерапии первой линии.

Рак предстательной железы

• монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами.

Олапариб, разрабатываемый и выпускаемый совместно компаниями «АстраЗенека» и «МСД», составляет основу лидирующего в отрасли портфеля новых перспективных лекарственных препаратов компании «АстраЗенека», направленно блокирующих механизмы ответа на повреждение ДНК в опухолевых клетках.

О стратегическом сотрудничестве компаний «АстраЗенека» и MSD в области онкологии 
В июле 2017 года компании «АстраЗенека» и «Мерк энд Ко, Инк.» (Кенилуорт, штат Нью-Джерси, США, известная как «МСД» за пределами США и Канады) объявили о глобальном стратегическом сотрудничестве в области онкологии для совместной разработки и коммерциализации олапариба (первого в мире ингибитора PARP) и селуметиниба (ингибитора митоген-активированной протеинкиназы [MEK]) для лечения различных типов рака.

Работая вместе, компании будут разрабатывать олапариб и селуметиниб для применения в комбинации с другими потенциальными новыми лекарственными препаратами, а также в качестве монотерапии. Независимо друг от друга компании будут разрабатывать олапариб и селуметиниб для применения в комбинации со своими собственными препаратами, направленными на PD-L1 и PD-1 соответственно.

О работе компании «АстраЗенека» в области онкологии 
Компания «АстраЗенека» совершает революцию в онкологии, стремясь к разработке препаратов, которые потенциально смогут вылечить любую форму рака, используя научные достижения для понимания природы рака во всей его многогранности, для создания, разработки и внедрения в практику революционных препаратов для пациентов.

Интересы компании сосредоточены на некоторых наиболее трудно поддающихся лечению формах рака. Именно благодаря постоянным инновациям компания «АстраЗенека» создала одну из наиболее разнообразных линеек препаратов в отрасли, которые могут ускорить изменения в клинической практике и улучшить результаты лечения пациентов.

Компания «АстраЗенека» стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и однажды исключить рак из числа смертельных заболеваний.


Список источников:

1. IARC. Cancer Today – Estimated number of new cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/home. По состоянию на январь 2022 г.

2. Moreira D, et al. Predicting Time From Metastasis to Overall Survival in Castration-Resistant Prostate Cancer: Results From SEARCH. Clin Genitourin Cancer. 2017;15(1):60-66.e2.

3. Chowdhury S, et al. Real-world outcomes in first-line treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: the prostate cancer registry. Target Oncol. 2020;15(3):301-15.

4. George DJ, et al. Treatment Patterns and Outcomes in Patients With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer in a Real-world Clinical Practice Setting in the United States. Clin Genitourin Cancer. 2020; 18(4):284-294.

5. de Bono JS, et al. Subsequent Chemotherapy and Treatment Patterns After Abiraterone Acetate in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Post Hoc Analysis of COU-AA-302. Eur Urol. 2017;71(4):656-664.

6. Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(2):152-160.

7. Beer TM, et al. Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naïve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Extended Analysis of the Phase 3 PREVAIL Study. Eur Urol. 2017;71(2):151-154

8. Mateo, J, et al (2015). DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. The New England Journal of Medicine, 373(18), pp.1697 - 1708.

9. Cancer.Net. Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Доступно по ссылке: www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations- patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer. По состоянию на январь 2022 г.

10. Kirby, M, et al. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. International Journal of Clinical Practice, 2021;65(11):1180-1192.

11. Smith MR, et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2005;23(13):2918-25.

12. UroToday. What is Changing in Advanced Prostate Cancer? Доступно по ссылке: https://www.urotoday.com/journal/everyday-urology-oncology-insights/articles/122176-what-is- changing-in-advanced-prostate-cancer.html. По состоянию на январь 2022 г.

13. Liu J, et al. Second-line Hormonal Therapy for the Management of Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: a Real-World Data Study Using a Claims Database. Scientific Report. 2020;10(4240):2020.

14. UroToday. Beyond First-line Treatment of Metastatic Castrate-resistant Prostate Cancer. Доступно по ссылке: https://www.urotoday.com/library-resources/mcrpc-treatment/114592-beyond-first-line-treatment-of- metastatic-castrate-resistant-prostate-cancer.html. По состоянию на январь 2022 г.

15. Schiewer MJ, et al. Dual roles of PARP-1 promote cancer growth and progression. Cancer Discov. 2012;2(12):1134-1149.

16. Schiewer MJ & Knudsen KE. AMPed up to treat prostate cancer: novel AMPK activators emerge for cancer therapy. EMBO Mol Med. 2014;6(4):439-441.

17. Li L, et al. Androgen receptor inhibitor–induced “BRCAness” and PARP inhibition are synthetically lethal for castration-resistant prostate cancer. Sci Signal. 2017; 10(480):eaam7479.

18. Polkinghorn WR, et al. Androgen receptor signaling regulates DNA repair in prostate cancers. Cancer Discov. 2013;3(11):1245-1253.

19. Asim M, et al. Synthetic lethality between androgen receptor signalling and the PARP pathway in prostate cancer. Nat Commun. 2017;374(8).

20. Ju B-G, et al. A topoisomerase IIbeta-mediated dsDNA break required for regulated transcription. Science. 2006;312(5781):1798-1802.

21. Goodwin JF, et al. A hormone-DNA repair circuit governs the response to genotoxic insult. Cancer Discov. 2013;3(11):1254-1271.

22. Tarish FL, et al. Castration radiosensitizes prostate cancer tissue by impairing DNA double-strand break repair. Sci Transl Med. 2015; 7(312):312re11.