Потенциал таргетной терапии рака поджелудочной железы


Рак поджелудочной железы занимает седьмое место в структуре смертности от онкологических заболеваний в мире. Такая высокая распространенность обусловлена сложностью биологической природы и лечения заболевания1,2. Помимо этого, оно имеет один из худших показателей выживаемости пациентов среди всех часто встречающихся видов рака. Только 9% пациентов с распространенной (метастатической) формой заболевания живут более пяти лет после постановки диагноза2,3. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (ПАПЖ) — самая частая форма рака поджелудочной железы (на ее долю приходится 95% случаев4) по сравнению с нейроэндокринными (НЭО), или островковоклеточными опухолями, которые встречаются гораздо реже4.

ПАПЖ считается одной из самых агрессивных форм рака5. В силу многообразия генетических мутаций и плотности соединительной ткани, образующей поджелудочную железу, ПАПЖ относится также к одному из наиболее химиорезистентных видов рака1,6. ПАПЖ имеет крайне неблагоприятный прогноз, о чем свидетельствует однолетняя выживаемость около 20% пациентов на всех стадиях заболевания7. На сегодняшний день причины рака поджелудочной железы изучены недостаточно хорошо, хотя были выявлены определенные факторы риска, такие как: курение, диабет, ожирение и хронический панкреатит2. Благодаря ведущимся исследованиям и разработкам мы имеем основания с оптимизмом смотреть на будущее терапии этого зачастую смертельного вида рака.

Чтобы понять, какую сложную и комплексную проблему представляет собой рак поджелудочной железы, необходимо рассмотреть ту важную роль, которую поджелудочная железа играет в регуляции функций организма.


Поджелудочная железа: приведение организма в равновесие



Поджелудочная железа — это железистый орган, расположенный в брюшной полости рядом с печенью. Поджелудочная железа играет двойную роль в регуляции функций организма8.

  • В эндокринной системе выделяет гормоны, в том числе регулирующие уровень сахара в крови — инсулин и глюкагон.
  • В экзокринной системе выделяет ферменты в пищеварительный тракт через проток в двенадцатиперстную кишку.

Опухоли поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы представлен двумя основными группами опухолей в соответствии с двумя системами организма, в которых поджелудочная железа играет ключевую роль: опухоли, которые формируются в экзокринных клетках, и опухоли, которые формируются в эндокринных клетках.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО), или островоклеточные опухоли — редкий тип рака, который образуется в эндокринных клетках9. На НЭО приходится менее 2% всех случаев рака поджелудочной железы, и прогноз по ним благоприятнее, чем по более распространенным типам рака7.

На экзокринные опухоли приходится 95% случаев рака поджелудочной железы, и самый часто встречающийся тип экзокринной опухоли — это ПАПЖ4. ПАПЖ развивается из клеток, которые выстилают протоки в поджелудочной железе. Эти протоки переносят пищеварительные соки, содержащие ферменты, в главный проток поджелудочной железы, а затем в первый отдел тонкой кишки4.

Поскольку это заболевание имеет тенденцию быстро распространяться и симптомы часто не проявляются до более поздних стадий, более чем у 80% пациентов с раком поджелудочной железы диагноз ставится, когда болезнь уже распространилась на другие органы. Для таких пациентов средняя выживаемость составляет менее одного года10,11.

Быстрое развитие этого заболевания обусловлено многими факторами, в том числе близостью крупных кровеносных сосудов, расположенных в поджелудочной железе, которые могут быть легко «захвачены» раковыми клетками, а также неспецифической симптоматикой12. Поскольку симптомы часто незаметны, постановка диагноза чрезвычайно сложна, что значительно снижает шансы на выживание и превращает этот рак в «тихого убийцу».



Медленное развитие

Раньше пациенты с распространенным раком поджелудочной железы сталкивались с неблагоприятным прогнозом из-за агрессивного характера заболевания и ограниченных возможностей терапии относительно других часто встречающихся видов рака, особенно в вопросе таргетной терапии13.

В настоящее время стандарт лечения рака поджелудочной железы подразумевает хирургическое вмешательство, которое показано примерно 20% пациентов с распространенной формой заболевания14. Другие опции включают химиотерапию и лучевую терапию, что свидетельствует о потребности в более эффективных вариантах лечения15. Тяжесть симптомов при распространенном раке поджелудочной железы влечет дополнительные проблемы, поскольку симптомы могут влиять на эффективность лечения и качество жизни пациента16.


Рак поджелудочной железы: возможно ли управлять этим сложным заболеванием через биомаркеры?

В настоящее время получено множество данных о том, что означает статус по биомаркеру для таких видов рака, как рак молочной железы, простаты, яичников, легких, желудка. С появлением технологий геномного профилирования и селективной молекулярной таргетной терапии биомаркеры стали играть более важную роль и в клиническом ведении пациентов с раком поджелудочной железы.

При ПАПЖ некоторые гены-супрессоры опухолей (которые активно предотвращают образование рака) мутируют, что приводит к агрессивному росту опухоли17. Эти гены, включая BRCA1/2, PRSS1 и CDKN2A — лишь некоторые из прогностических биомаркеров метастатического рака поджелудочной железы и могут применяться не только для простой диагностики: они улучшают потенциальные результаты лечения и помогают идентифицировать семейный риск18,19.

Таргетная противораковая терапия — это препараты, которые воздействуют на определенные молекулы, участвующие в росте и выживании раковых клеток. Чтобы понять, как работает таргетная терапия, важно понять механизмы, действующие в раковых клетках.

Гены BRCA1/2 формируют часть каскадного ответа на повреждение ДНК (ОПД), который включает в себя различные сигнальные пути, по которым идет восстановление повреждения ДНК. Когда гены BRCA мутируют, этот процесс восстановления тормозится, и риск развития рака увеличивается20. Примерно у 5–7% пациентов с раком поджелудочной железы прогнозируется наличие герминогенной мутации BRCA, которая может выступать в качестве определяющего признака при доступе к соответствующим вариантам лечения21.

Раковые клетки характеризуются высоким уровнем повреждения ДНК, потерей одного или нескольких путей репарации ДНК и повышенной способностью репликации ДНК. Эти свойства могут привести к специфическим для рака зависимостям ОПД, которые можно использовать в качестве потенциальных целей терапии. За счет воздействия на эти зависимости таргетные препараты могут заставлять раковые клетки атаковать самих себя, что приведет к их гибели22.


Будущее исследований и разработок в области рака поджелудочной железы

Распространенность рака поджелудочной железы будет расти, если мы не инициируем дальнейшие исследования и не добьемся прорыва в диагностике и лечении. Современные разработки сосредоточены на раннем выявлении с помощью скрининга и тестирования на биомаркеры, в сочетании с более эффективной таргетной терапией.

BRCA-мутированный метастатический рак поджелудочной железы — это разрушительное заболевание, где существуют огромные неудовлетворенные потребности в эффективной терапии, однако благодаря существующим и находящимся в разработке инновационным решениям в генетическом тестировании и применении биомаркеров, изучению потенциала таргетной терапии и непрерывным исследованиям мы движемся вперед, помогая изменить прогноз для пациентов. Мы уверены, что для увеличения показателей выживаемости при раке поджелудочной железы необходимо повышать осведомленность и стимулировать изменения к лучшему там, где они возможны.


Список литературы

1. Zeng et al. (2019). Chemoresistance in Pancreatic Cancer. International Journal of Molecular Sciences, 20, pp.4504.

2. Rawla et al. (2019). Epidemiology of Pancreatic Cancer: Global Trends, Etiology and Risk Factors. World Journal of Oncology, 10(1), pp.10-27.

3. Tiriac et al. (2019). Organoid Models for Translational Pancreatic Cancer Research. Current Opinion in Genetics and Development, 54, pp.7–11.

4. Pancreatic Cancer UK. (2018). Types Of Pancreatic Cancer. Доступно по ссылке: https://www.pancreaticcancer.org.uk/information-and-support/facts-about-pancreatic-cancer/types-of-pancreatic-cancer/ [Accessed May 2020].

5. Guo et al. (2020). Preoperative detection of KRAS G12D mutation in ctDNA is a powerful predictor for early recurrence of resectable PDAC patients. British Journal of Cancer, 122, pp.857–867.

6. Adamska et al. (2017). Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Current and Evolving Therapies. International Journal of Molecular Sciences, 18(7), pp.1338.

7. Siddappa et al. (2019). Sa1375 – The Utility of Ca 19-9 in Patients Undergoing Eus for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Single Center Experience Over 2 Decades. Gastroenterology, 156 (6)1, pp.331-332.

8. American Cancer Society. (2020). What is a pancreatic neuroendocrine tumor? Доступно по ссылке: https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-neuroendocrine-tumor/about/what-is-pnet.html. [Accessed May 2020].

9. Pancreatic Cancer Action. (2019) Pancreatic Neuroendocrine Tumours. Доступно по ссылке: https://pancreaticcanceraction.org/about-pancreatic-cancer/what-is-pancreatic-cancer/pancreatic-neuroendocrine-tumours/ . [Accessed May 2020].

10. Kaur et al. (2012). Early diagnosis of pancreatic cancer: challenges and new Developments. Biomarkers In Medicine, 6(5), pp.597–612.

11. Azar et al. (2019). Treatment and survival rates of stage IV pancreatic cancer at VA hospitals: a nation-wide study. Journal of Gastrointestinal Oncology, 10(4), pp.703-711.

12. McGuigan et al. (2018). Pancreatic cancer: A review of clinical diagnosis, epidemiology, treatment and outcomes. World Journal of Gastroenterology. 24(43), pp.4846-4861.

13. Conroy et al. (2016). Current standards and new innovative approaches for treatment of pancreatic cancer. European Journal of Cancer, 57, pp.10-22.

14. Niesen et al. (2019). Surgical and local therapeutic concepts of oligometastatic pancreatic cancer in the era of effective chemotherapy. European Surgery. 51:153–164

15. Guidelines in Practice. (2016). Pancreatic cancer: GPs can help prognosis by identifying early signs. Guidelines in Practice. Доступно по ссылке: www.guidelinesinpractice.co.uk/cancer/pancreatic-cancer-gps-can-help-prognosis-by-identifying-early-signs/352855.article [Accessed May 2020].

16. White et al. (2019). Understanding Symptom Burden in Patients With Advanced Cancer Living in Rural Areas. Oncology Nurse Forum, 47(3), pp.305-317.

17. Grant et al. (2016) Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer. Progress in Molecular Biology and Translational Science, 144, pp.241–275.

18. Ngamruengphong et al. (2016). Screening for Pancreatic Cancer. Surgical Clinics of North America, 96(6), pp.1223–1233.

19. Zhan et al. (2018). Germline Variants and Risk for Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Emerging Concepts. Pancreas, 47(8), pp.924-936.

20. Stover et al. (2016). Biomarkers of Response and Resistance to DNA Repair Targeted Therapies. Clinical Cancer Research, 22(23).

21. Pishvaian et al. (2017). BRCA2 secondary mutation-mediated resistance to platinum and PARP inhibitor-based therapy in pancreatic cancer. British Journal of Cancer, 116, pp.1021–1026.

22. O’Connor (2015). Targeting The DNA Damage Response In Cancer. Molecular Cell, 60(4), pp.547-560.



Veeva ID: RU-13264

Дата согласования: 18/4/2022