Персонализированный подход при раке предстательной железы


Рак предстательной железы остается самой часто встречающейся формой рака у мужчин во всем мире, и, несмотря на увеличение числа доступных методов лечения, пятилетняя выживаемость при распространенном заболевании составляет приблизительно 31%1,2.

Цель компании «АстраЗенека» — изменить жизнь пациентов к лучшему и исключить рак предстательной железы из списка причин смертности.



Почему такая маленькая железа уязвима для рака?

Понимание роли предстательной железы на протяжении жизни мужчины позволяет понять, почему она уязвима для рака.

Предстательная железа — это железа мужской мочеполовой системы, которая после достижения половой зрелости помогает вырабатывать семенную жидкость для защиты и питания сперматозоидов3,4. Она также вырабатывает простатспецифический антиген (ПСА) для контроля подвижности сперматозоидов5,6. На этом этапе жизни мужчины вырабатывается больше тестостерона, который, будучи гормоном роста, постепенно увеличивает простату. Этот процесс не останавливается со временем, напротив, простата продолжает расти на протяжении всей жизни мужчины7. Это нормальный процесс, но если рост становится неконтролируемым, то возможно появление злокачественной опухоли4. Число пациентов с диагнозом «рак предстательной железы» растет, это связано в основном с увеличением численности населения и его старением, а также с увеличением числа скрининговых обследований. Многим пациентам рак предстательной железы диагностируют на ранних стадиях, однако у ~20–30% из них заболевание прогрессирует до распространенного (метастатического)8,9,10,11,12.

В компании «АстраЗенека» мы стремимся улучшить результаты лечения пациентов с раком предстательной железы. Наша цель — помочь выявлять заболевание на ранних стадиях и оптимизировать подходы к терапии.



Своевременность — это важно! Но почему?

Ранняя диагностика может дать преимущество в выживаемости, если заболевание выявляется на ранней стадии и существуют варианты лечения. При сравнении показателей пятилетней выживаемости существует значимая разница между группами пациентов, у которых диагноз поставлен на ранней (локализованной) и поздней (распространенной/ метастатической) стадии заболевания. Пятилетняя выживаемость для большинства мужчин с локализированным раком предстательной железы составляет почти 100%, в то время как для мужчин с распространенным раком предстательной железы она составляет только ~31%2. Ранняя диагностика дает возможность снизить вероятность развития у пациента распространенной формы заболевания, риск смерти, сохранить хорошее качество жизни13.



Рак предстательной железы по своей природе чувствителен к стимуляции мужскими половыми гормонами. Поэтому способность контролировать уровень гормонов имеет первостепенное значение во время лечения14. Однако рак предстательной железы может стать невосприимчивым к этим препаратам, в связи с чем необходимо рассмотреть альтернативные варианты борьбы с этим заболеванием15. Если рак становится устойчивым к лечению, он может прогрессировать дальше или распространяться на другие части тела16,17,18. На этой стадии заболевания важно контролировать симптомы и сдерживать прогрессирование заболевания17,19,20,21.



Что такое метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы?

Примерно у 10–20% пациентов с распространенным раком предстательной железы в течение пяти лет после постановки диагноза развивается кастрационно-резистентная форма заболевания22. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ) диагностируется, когда рак предстательной железы растет и распространяется на другие части организма, несмотря на имеющийся контроль уровня мужского полового гормона (тестостерона), который ранее управлял ростом опухоли. Медицинский прогноз неблагоприятен, и большинство пациентов умирают от этой агрессивной формы заболевания в течение двух лет23,24.

Опухоли предстательной железы признаны биологически гетерогенными — они не все одинаковы25. Традиционно при лечении мКРРПЖ для контроля роста опухолевого процесса применялась гормональная терапия, при этом химиотерапия также была одним из вариантов лечения18,26. Научные исследования показали, что примерно 25% случаев мКРРПЖ связаны с дефектами ключевых механизмов репарации, участвующих в восстановлении повреждений ДНК27. Проведя генетическое тестирование ткани опухоли и определив наличие мутаций в генах репарации ДНК в опухоли, возможно применить новые подходы к лечению22. PARP (поли(АДФ-рибоза)-полимераза) — это белок, который помогает устранять повреждения ДНК в клетках. При проведении таргетной терапии ингибиторами PARP они воздействуют на PARP таким образом, что восстановление повреждений ДНК в опухолевых клетках останавливается, приводя к их гибели28,29.


Роль ответа на повреждение ДНК и пути генетической репарации

Каждый день ДНК в клетках многократно повреждается и восстанавливается для обеспечения нормального функционирования генетического аппарата клетки. Многие гены участвуют в этих механизмах ответа клетки на повреждение ДНК, включая BRCA1, BRCA2, ATM26,30. Эти гены действуют как супрессоры опухоли и являются частью одного из механизмов репарации — репарации посредством гомологичной рекомбинации (HRR). Мутации в таких генах приводят к дефекту механизма гомологичной рекомбинации и нарушению способности клетки к репарации своей ДНК. Мутации в других генах гомологичной рекомбинации (HRRm) также могут влиять на развитие рака. Благодаря высокой селективности, ингибиторы PARP могут применяться для таргетного воздействия на семейство ферментов PARP, участвующих в ответе клетки на повреждение ДНК31. При блокировании PARP репарация однонитевых разрывов ДНК не может происходить в клетках обычным способом. Чтобы провести репарацию, клетки должны полагаться на другие механизмы восстановления ДНК, например, на механизм гомологичной рекомбинации. В опухолевых клетках уже имеется нарушение этого механизма и дефицит гомологичной рекомбинации, поэтому их повреждение выходит за пределы возможностей репарации и приводит к гибели опухолевых клеток32.



Важность генетического тестирования

До настоящего времени традиционные подходы к лечению распространенного рака предстательной железы были ограничены: генетические характеристики опухоли не учитывались для принятия решения о персонализированной терапии с целью улучшения результатов лечения пациентов33,34.

Молекулярно-генетическое тестирование позволяет оценить наличие наследственных и приобретенных мутаций. Анализ крови или слюны может определить только наличие наследственных мутаций. Для определения мутаций любого происхождения используется образец ткани опухоли и тестируется на наличие мутаций в генах27,35.

Определение мутаций в генах репарации ДНК важно для выявления тех пациентов, для которых могут быть эффективны таргетные подходы к лечению. Кроме того, важно оценить риск для других членов семьи, а также повышенный риск развития других видов рака в случае выявления наследственных мутаций36.


Наш подход

Наш подход к лечению рака меняется на более «персонализированный», таргетный, и лечение рака предстательной железы не является исключением. С одной стороны, генетические мутации стимулируют развитие рака, с другой стороны, они могут помочь нам в использования дефицита гомологичной рекомбинации в опухолевых клетках для поиска таргетных терапевтических препаратов.


Наши устремления

Компания «АстраЗенека», опираясь на долгий опыт работы в онкологии, по-прежнему всецело привержена новаторству в исследованиях, чтобы помочь как можно большему числу пациентов, страдающих от рака предстательной железы.

Мы продолжим исследование вариантов персонализированного лечения для пациентов с мутациями генов гомологичной рекомбинации при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы, как делаем при раке яичников, молочной железы и поджелудочной железы, чтобы однажды навсегда исключить рак предстательной железы из списка причин смерти пациентов.


Список литературы

1. World Health Organization. IARC. (2018). Estimated number of prevalent cases in 2018, worldwide, males, all ages. Доступно по ссылке: gco.iarc.fr/today/online-analysis-table?v=2018&mode=cancer&mode_population=continents&population=900&populations=900&key=asr&sex=1&cancer=39&type=2&statistic=5&prevalence=1&population_group=0&ages_group%5B%5D=0&ages_group%5B%5D=17&group_cancer=1&include_nmsc=1&include_nmsc_other=1 [Дата обращения: 26.04.2022].

2. Cancer.Net. (2020). Prostate Cancer - Statistics. Доступно по ссылке: www.cancer.net/cancer-types/prostate-cancer/statistics [Дата обращения: 26.04.2022].

3. Male Contraceptive Initiative. What Is The Prostate? Доступно по ссылке: www.malecontraceptive.org/what-is-the-prostate/ [Дата обращения: 26.04.2022].

4. Prostate Cancer UK. (2019). About Prostate Cancer. Доступно по ссылке: www.prostatecanceruk.org/prostate-information/about-prostate-cancer [Дата обращения: 26.04.2022].

5. Prostate Cancer UK. (2016). PSA Test. Доступно по ссылке: www.prostatecanceruk.org/prostate-information/prostate-tests/psa-test [Дата обращения: 26.04.2022].

6. Gupta et al. (2017). Mutations in the prostate specific antigen (PSA/KLK3) correlate with male infertility. Scientific Reports, 7(1).

7. Prostate Cancer UK. (2017). Enlarged Prostate. Доступно по ссылке: www.prostatecanceruk.org/prostate-information/further-help/enlarged-prostate [Дата обращения: 26.04.2022].

8. World Health Organization. IARC. (2018). Estimated number of incident cases from 2018 to 2040, prostate, males, all ages. Доступно по ссылке: gco.iarc.fr/tomorrow/graphic-bar?type=0&type_sex=0&mode=population&sex=1&populations=900&cancers=27&age_group=value&apc_male=0&apc_female=0&single_unit=500000&print=0 [Дата обращения: 26.04.2022].

9. Prostate Cancer UK. (2018). Where Are The Increased Prostate Cancer Deaths Coming From? Доступно по ссылке: prostatecanceruk.org/about-us/news-and-views/2018/2/where-are-the-increased-prostate-cancer-deaths-coming-from [Дата обращения: 26.04.2022].

10. Droz et al. (2010). Management of prostate cancer in older men: recommendations of a working group of the International Society of Geriatric Oncology. BJU International, 106(4), pp.462-469.

11. World Cancer Research Fund. Prostate Cancer Statistics. Доступно по ссылке: www.wcrf.org/dietandcancer/cancer-trends/prostate-cancer-statistics [Дата обращения: 26.04.2022].

12. Holm et al. (2018). Quality of life in men with metastatic prostate cancer in their final years before death – a retrospective analysis of prospective data. BMC Palliative Care, 17(126).

13. Rawla et al. 2019. Epidemiology of Prostate Cancer. World Journal of Oncology, 10(2), pp.63 - 89.

14. Cancer.Net. (2019). Prostate Cancer - Types Of Treatment. Доступно по ссылке:www.cancer.net/cancer-types/prostate-cancer/types-treatment [Дата обращения: 26.04.2022].

15. Di Zazzo et al. (2018). Estrogens and Their Receptors in Prostate Cancer: Therapeutic Implications. Frontiers in Oncology, 8(2).

16. Cancer.Net. (2014). Treatment Of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Доступно по ссылке: www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer [Дата обращения: 26.04.2022].

17. Warner et al. (2018). Diagnosed With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: What’s Next? Доступно по ссылке: www.everydayhealth.com/hs/advanced-prostate-cancer-what-is-crpc/ [Дата обращения: май 2020].

18. Prostate Cancer UK. (2019). Advanced Prostate Cancer. Доступно по ссылке: www.prostatecanceruk.org/prostate-information/just-diagnosed/advanced-prostate-cancer [Дата обращения: 26.04.2022].

19. Urologyhealth.org. (2018). Advanced Prostate Cancer: Symptoms, Diagnosis & Treatment - Urology Care Foundation. Доступно по ссылке: www.urologyhealth.org/urologic-conditions/advanced-prostate-cancer [Дата обращения: 26.04.2022].

20. Cancer.Net. (2020). Treatment Of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. [online] Доступно по ссылке: www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer [Дата обращения: 26.04.2022].

21. nhs.uk. (2020). Prostate Cancer - Treatment. Доступно по ссылке: www.nhs.uk/conditions/prostate-cancer/treatment/ [Дата обращения: 26.04.2022].

22. Kirby et al. (2011). Characterising the castration‐resistant prostate cancer population: a systematic review. Rev Urol, 65(11), pp.1180–1192.

23. Frieling et al. (2015). Current and Emerging Therapies for Bone Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Cancer Control, 22(1), pp.109-120.

24. Moreira et al. (2017). Predicting Time From Metastasis to Overall Survival in Castration-Resistant Prostate Cancer. Clinical Genitourinary Cancer, 15(1), pp.60-66.

25. You et al. (2016). Integrated Classification of Prostate Cancer Reveals a Novel Luminal Subtype with Poor Outcome. Cancer Research, 76(17), pp.4948-4958.

26. Teo et al. (2019). Treatment of Advanced Prostate Cancer. Annual Review of Medicine, 70, pp.479-499.

27. Nombela et al. (2019). BRCA2 and Other DDR Genes in Prostate Cancer. Cancers, 11(3), p.352.

28. Morales et al. (2014). Review of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) mechanisms of action and rationale for targeting in cancer and other diseases. Critical reviews in eukaryotic gene expression, 24(1), pp.15–28.  ​

29. Ciccia et al. (2010). The DNA Damage Response: Making it Safe to Play with Knives. Molecular Cell, 40 (2), pp.179-204.

30. Harvard Health Blog (2019). Researchers Urge Prostate Cancer Screening For Men With BRCA Gene. Доступно по ссылке: www.health.harvard.edu/blog/researchers-urge-prostate-cancer-screening-for-men-with-brca-gene-defects-2019122018615 [Дата обращения: 26.04.2022].

31. Keung et al. (2019). PARP Inhibitors as a Therapeutic Agent for Homologous Recombination Deficiency in Breast Cancers. Journal of Clinical Medicine, 8(4), pp.435.

32. Cancerresearchuk.org. (2017). PARP Inhibitors | Targeted Cancer Drugs. Доступно по ссылке: www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancer-in-general/treatment/targeted-cancer-drugs/types/PARP-inhibitors [Дата обращения: 26.04.2022].

33. Mullane et al (2016). Precision Medicine for Advanced Prostate Cancer. Curr Opin Urol, 26(3), pp.231–239.

34. Babu et al. (2018). Personalised Management of Prostate Cancer. EMJ Urol, 6(1], pp.67-73.

35. Nccn.org. (2019). NCCN Guidelines For Patients - Prostate Cancer. Доступно по ссылке: https://www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/prostate-patient.pdf [Дата обращения: май 2020 года].

36. Prostate Cancer UK. (2019). Behind The Headlines: Genetic Testing And Prostate Cancer Risk. Доступно по ссылке: www.prostatecanceruk.org/about-us/news-and-views/2019/3/behind-the-headlines-genetic-testing-and-prostate-cancer-risk [Дата обращения: май 2020].


Veeva ID: RU-13346

Дата согласования: 27/4/2022